Niman-Pik xəstəliyi (Lipoid histiositoz, Qeyri-leykemik retikulositoz, Sfinqomielin lipidoz, Sfinqomielinoz, Fosfatidoz)

Niman-Pik xəstəliyi (NPX, sfinqomielinoz, sfinqomielin lipidozu)

Xəstəlik haqqında ümumi məlumat

Niman-Pik xəstəliyi (NPX) lipidlərin lizosomal toplanma xəstəlikləri qrupuna daxildir. Bu termin ilk dəfə 1914-cü ldə alman pediatrı A.Niman tərəfindən təsvir edilmiş, 1930-cu ildə isə alman patoloqoanatomu L.Pik tərəfindən patomorfoloji xüsusiyyətləri dərc edilmişdir. Xəstəliyin patogenezi, epidemiologiyası, gedişinin xarakterinə görə 3 tipi ayırd edilir. Xəstəliyin A və B tipləri ümumi populyasiyada 1:250000, C tipi isə 1:120-150000 nisbətində rast gəlinir. Yəhudilər arasında A tipi daha geniş yayılmışdır və müxtəlif mənbələrin məlumatlarına əsasən 1:40000-1:100000 nisbətində rast gəlinir.

Niman-Pik xəstəliyinin səbəbləri

Niman-Pik xəstəliyinin bütün növlərinin yaranmasının əsasında genetik mutasiyalar durur. A və B tip 11p15.4-p15.1 lokusunda yerləşən SMPD-L geninin mutasiyası ilə əlaqədar meydana çıxır. Bu gen turş sfinqomielinaza fermentini kodlayır. C tipinin səbəb iNPC1 ( lokus 18q11-q12) və NPC2 (lokus 14q24) genlərinin mutasiyasıdır. Müvafiq genlər xolesterin və digər lipidlərin hüceyrədaxili transportunda iştirak edən daşıyıcı- zülalları kodlayır. Patologiya autosom-resessiv yolla ötürülür.

Niman-Pik xəstəliyinin patogenezi

Niman- Pik xəstəliyinin müxtəlif tiplərinin inkişaf mexanizmi bir-birindən patogenetik səviyyədə fərqlənir. Genetik mutasiya nəticəsində NPX-nin A tipində turş sfinqomielinazanın demək olar ki, təmamilə çatışmazlığı olur və bu da sfinqolipidlərin MSS və digər daxili orqanlarda sürətlə toplanmasına səbəb olur.

Bu isə kobud nevroloji simptomların inkişafı və erkən yaşlarda letal nəticələrlə müşayiət olunur. Eyni genin başqa bir mutasiyası olan B tipində sfinqomielinazanın funksional aktivliyi cəmi 20% azalır. Bu səbəbdən də lipidlər əsasən retikuloendotelial sistem hüceyrələrində (qaraciyər, dalaq) toplanır.

Niman-Pik xəstəliyinin C tipində transporter-zülalların işinin pozulması nəticəsində hüceyrələrdə lipidlərin müxtəlif siniflərinin- esterifikasiya olunmamış xolesterin, sfinqomielin, qlikosfinqolipidlər toplanması baş verir.

Niman-Pik xəstəliyinin təsnifatı

Kliniki praktikada NPX-nin 3 əsas forması ayırd edilir:

1. A tip (klassik infantil). Ən ağır formadır. Erkən başlanğıc.ş proqressivləşən gediş, sürətli ölüm halları ilə xarakterizə olunur.
2. B tip (visseral). Daha ləng gediş, gec debütlə xarakterikdir. Nevroloji əlamətlər praktiki olaraq yoxdur.
3. C tip. Müxtəlif simptomatika ilə keçən daha geniş yayılmış formadır. Xəstəliyin başlanma yaşından asılı olaraq aşağıdakı formaları mövcuddur:

• neonatal- 3 ayadək;
• erkən uşaqlıq- 3 aydan 2 yaşadək;
• gec uşaqlıq- 2-6 yaş;
• yeniyetmə (yuvenil)- 6-15 yaş;
• böyük- 15 yaşdan sonra.

Niman-Pik xəstəliyinin simptomları

A tipi

İlk əlamətlər – qaraciyərin, dalağın və limfa düyünlərinin böyüməsi demək olar ki, doğulandan müşahidə olunur. 4-6 aydan uşaqda iştaha zəifləyir, ürəkbulanma, qusma müşahidə olunur. Başı saxlamaq, gəzmək, nitq kimi baza qabiliyyətlər xeyli gecikir. Uşaqın həyatının ikinci ilindən əzəələrin spastikliyi formalaşır. Baş beynin dərin neyrodegenerativ zədələnməsi nəticəsində tənəffüs və ürək döyüntüsü pozulur və çox vaxt ölümə səbəb olur.

B tipi

Bu tip üçün nevroloji simptomlar xarakterik deyildir. Əsas əlamətlər- hepatosplenomeqaliya, generalizəolunmuş limfadenopatiya, tez-tez respirator infeksiyalardır. Tənəffüs sisteminin zədələnməsi həyat üçün təhlükə daşıyır. Alveolların infiltrasiyası artıq 20-25 yaşda ağciyərdə interstisial patologiyanın formalaşmasına səbəb olur və pasiyentlər ciddi tənəffüs problemlərindən əziyyət çəkirlər.

C tipi

Niman-Pik xəstəliyinin bu tipi geniş kliniki simptomlar spektri ilə fərqlənir. Xəstəlik adətən 7-12 yaşlarda debüt edir. Ümumi inkişafın ləngiməsilə yanaşı ümumi əzələ tonusunun zəifləməsi, yerişin və koordinasiyanın pozulması olur, pasiyent tez-tez yıxılır. Xəstəliyin spesifik nevroloji əlaməti gözlərin yuxarı və aşağı hərəkəti zamanı hərəkət məhdudiyyətidir.

Daha bir, lakin nadir rast gəlinən patoqnomonik əlamət helastik katapleksiya- emosiyalarla, məsələn gülüşlə provokasiya olunan ayaqlar, əllər və ya boyunda əzələ tonusunun qəfil itməsidir. Uşaq sözlərin və ya səslərin tələffüzü zamanı çətinlik çəkir, nitqi anlaşılmaz, qarışıq olur. Üz və ya əl barmaqlarının qeyri-iradi ağrılı spazmları mümkündür. Udqunmanın pozulması nəticəsində çox vaxt qida qəbulu zamanı çeçəyir.

Bəzən tonik-klonik, generalizə epileptik tutmalarla müşayiət olunur. Uşaqda öyrənmə, yadda saxlama qabiliyyəti əhəmiyyətli dərəcədə zəifləyir, əldə edilmiş qabiliyyətləri tez itirilir. Pasiyentlərin 25%-də hallusinasiyalı kəskin psixozlar müşahidə olunur. Bəzən, depressiya, bipolyar, obsussiv-kompulsiv pozğunluqlar rast gəlinir. Daxili orqan zədələnmələrindən xolestazla keçən hepatosplenomeqaliya xarakterikdir.

Niman-Pik xəstəliyinin çoxsaylı ağırlaşmaları xarakterikdir. Xüsusilə təhlükəli ağırlaşmalara tənəffüs və ya ürək-damar sisteminin zədələnməsi nəticəsində baş-beynin dərin struktur dəyişiklikləri aiddir. NPX-nin C tipinin neonatal formasında qaraciyər, tənəffüs çatışmazlığı sürətlə proqressivləşir, dölün hidropsunun inkişafı mümkündür.

Qırtlaq əzələsinin tonusunun azalması səbəbindən qidanın tənəffüs yollarına düşməsi (aspirasiyası) mümkündür. Ağciyərlərdə infiltrasiya pnevmoniyanın yaranmasına, kiçik qan dövranında təzyiqin artmasına, ağciyər ürəyinin formalaşmasına (sağ mədəcikli ürək çatışmazlığı) səbəb ola bilər. Qaraciyərdə lipidlərin toplanması qaraciyər sirrozuna səbəb ola bilər.

Niman-Pik xəstəliyinin diaqnostikası

NPX-nin diaqnostikası həkm-pediatr, nevroloq tərəfindən qoyulur. Fizikal müayinədə nevroloji baxış- əzələ tonusunun, vətər refleksləri, beyincik sınaqlarının qiymətləndirilməsi mütləqdir. NPX-ni Qoşe, Tey-Saks, Vilson-Konovalov xəstəliyi ilə differensiasiya etmək lazımdır. Diaqnozun dəqiqləşdirilməsi üçün əlavə müayinələr təyin edilir:

• Rutin laborator müayinələr. Hemoqramda çox vaxt trombositlərin, daha az hallarda hemoqlobinin, eritrositlərin, leykositlərin sayının azalması müşahidə olunur. Qanın biokimyəvi müayinəsində qaraciyər transaminazalarının (ALT, AST), bilirubinin, xolesterinin konsentrasiyasının artması müşahidə olunur.
• Spesifik laborator testlər. NPX-nin A və B tiplərində leykositlərdə turş sfinqomielinazanın səviyyəsinin azalması aşkarlanır. C tipində qanda xitotriozidazanın aktivliyinin, xolesterinin 7-ketosterol, xolestan-3,5,6-triol oksidləşmə məhsullarının miqdarının kəskin artması olur.

• Tomoqrafiya üsulları. Beynin KT və ya MRT müayinəsində böyük yarımkürələr qabığının və beyinciyin atrofiyası, döyənəkli cismin nazilməsi, mədəciklərin əhəmiyyətli dərəcədə genişlənməsi vizualizasiya olunur.
• Histoloji müayinələr. Dəri bioptatının filipinlə boyanmasında esterifikasiya olunmamış xolesterin topasından ibarət nüvənin intensiv işıqlanması müşahidə olunur. Sümük iliyinin aspiratında Niman-Pik hüceyrələrinin, şüalı histiositlərin infiltrasiyası aşkarlanır.
• DNT-diaqnostika. Ən dəqiq diaqnostika üsuliəudur. Niman-Pik xəstəliyinin molekulyar-genetik sınaqla təsdiqi- SMPD-1, NPC-1, NPC-2 genlərinin mutasiyası ilə verilir.

Niman-Pik xəsrəliyinin müalicəsi

Konservativ müalicə

Bütün pasiyentlərə stasionara hospitalizasiya göstərişdir. NPX-nin A və B tipləri üçün spesifik müalicə üsulu hələ ki, mövcud deyildir, simptomatik müalicə aparılır. Xəstəliyin C tipinin başlanğıc patogenetik zəncirini qırmaq üçün qlikosfinqolipidlərin sintezinin ilkin mərhələsini bloklayan substrat reduksiyaedici terapiya- miqlustat təyin edilir.
Bu yolla sfinqolipidlərin toxumalarda toplanmasının qarşısı əhəmiyyətli dərəcədə alınır. Miqlustatın qəbulu sayəsində xəstəliyin proqressivləşməsinin qarşısını almaq və nevroloji simptomarikanın reqressinə nail olmaq mümkün olur. Niman-Pik xəstəliyinin bütün növlərinin simptomatik terapiyasında aşağıdakı qrup preparatlar təyin olunur:

• Qıcolmaəleyhinə. Epileptik tutmaların qaeşısını almaq məqsəsilə antikonvulsantlar- karbamazepin, valproy turşusu, lamotricin təyin olunur.
• Psixotrop preparatlar. Psixi pozğunluqların korreksiyası məqsədilə neyroleptiklər (xlorprotiksen), serotoninin geri sorulmasının selektiv inhibitorları (fluoksetin) təyin edilir.
• Xolinoblokatorlar və miorelaksantlar. Sisroniya və əzələ spazmı olan pasiyentlərə biperidin, baklofen, tizanidin təyinatı göstərişdir.
• Ödqovucular. Qaraciyərdaxili xolestazın qarşısını almaq məqsədilə ursodezoksixol turşusu təyin olunur.
• Diareyaəleyhinə dərman preparatları və spazmolitiklər. Miqlustatın qəbulu fonunda dispeptik simptomların inkişafı müşahidə edilərsə loperamid, drotaverin təyin olunur.
• Statinlər. Qanda xolesterinin səviyyəsini aşağı salmaq üçün atorvastatin və ya rozuvastatin göstərişdir.

Cərrahi müalicə

Cərrahi müalicə B tip NPX-də effektiv olur. Pasiyentlərin bir qismində sümük iliyi sütun hüceyrələrinin transplantasiyası visseral simptomların -hepatosplenomeqaliya, ağciyərlərin interstisial zədələnməsinin müəyyən qədər azaldılmasına imkan verir. Pansitopeniyalı hipersplenizmdə splenektomiya aparılır. Sirrozun inkişafı qaraciyər transplantasiyasına göstəriş hesab olunur.
Eksperimental müalicə

Niman-Pik xəstəliyinin effektiv müalicə üsulları araşdırılmaqda davam edir. Laborator siçanlar üzərində aparılan genlə terapiya təcrübələri zamanı hüceyrələrdə sfinqomielinazanın aktivliyinin artması müşahidə olunmuşdur. Hal-hazırda 2-hidroksipropil-betasiklodekstrinin təyini və NPX-nin B tipində əvəzedivi fermentoterapiya kliniki araşdırmalar mərhələsindədir.

Palliativ müalicə

Xəstəliyin gecikmiş, neyrodegenerstiv dəyişikliklərlə tükənmə dövründə pasiyentin vəziyyətini yüngülləşdirmək üçün tədbirlər həyata keçirilir. Ağır udqunma problemləri zamanı zondla qidalanma və ya qastrostoma qoyula bilər.

Niman-Pik xəstəliyinin proqnozu və profilaktikası

Əksər hallarda Niman-Pik xəstəliyinin proqnozu qeyri-qənaətbəxşdir. Sinir sisteminin zədələnmədiyi B tip nisbətən xoşxassəli hesab olunur. A tipində orta ömür müddəti 1-4il, C tipində isə diaqnoz qoyulandan 10-20 ildir. Ölümün əksər hallarda səbəbi tənəffüs və ürək-damar sisteminin fəaliyyətini tənzimləyən beyin strukturlarının zədələnməsidir.

Daha az hallarda tənəffüs orqanlarının ağır infeksiyaları, qaraciyər çatışmazlığı letal nəticələrə səbəb ola bilər. İlkin profilaktikanın əsas üsulu hamiləliyin erkən dövrlərində prenatal diaqnostikadır. Xorionun xovlarında molekulyar testlər yolu ilə NPC1, NPC2, SMPD-1 mutant genlərini; amniositlərdə sfinqomielinazanın aktivliyini aşkar etmək mümkündür.