PFAPA (Marşall) sindromu
Marşall (PFAPA) sindromu- xüsusilə erkən yaş dövrünün xəstəliklərinə aid olub, periodik olaraq qızdırma, aftoz stomatit, faringit, boyun limfadenitilə özünü büruzə verir. Əsas əlamətləri vaxtaşırı təkraranan 39˚С -dən yuxarı hərarət, boğazda ağrı, ağzın selikli qişasında xoralı zədələnmələr, boyun limfa düyünlərinin böyüməsidir. Diaqnoz kliniki əlamətlər, qanın laborator müayinəsi, əsnəkdən yaxma, periodik qızdırmaya səbəb olan digər xəstəliklərin istisna edilməsinə əsasən qoyulur. Antibiotiklər və virusəleyhinə preparatların effektiv olmaması səbəbindən müalicə qlükokortikoidlərin və hərarətsalıcı preparatların qəbulu ilə məhdudlaşır. Nadir hallarda tonzilloektomiya aparılır.
Ümumi məlumat
1987-ci ildə amerikalı pediatr H.Marşal və həmkarları əvvəllər səbəbi naməlum olan dövrü qızdırmanı təsvir etmişlər və ilk illər patologiya Marşall sindromu adlandırılmışdır. Müasir mənbələrdə isə patologiya PFAPA sindromu kim təsvir edilir və əlamətlərin- dövrü qızdırma (periodic fever), aftoz stomatit (aphthous stomatitis), faringit (pharingitis), boyun limfadeniti (cervical adenitis) abbreviaturasına əsasən belə adlandırılır. Xəstəliyin yayılma tezliyi dəqiq məlum deyildir. Xəstəliyin debütü adətən 1-5 yaşlara təsadüf edir və yeniyetmə çağınadək itib gedir. Son dövrlərdə PFAPA sindromuna yetişkinlərdə də rast gəlinir. Xəstələnənlər arasında kişilər üstünlük (55-70%) təşkil edir.
PFAPA sindromunun səbəbləri
Etiologiya naməlum olaraq qalır. PFAPA sindromu günümüzdə poligen və ya multifaktorial xəstəlik hesab olunur və formalaşmasında genetik və mühit amilləri, xüsusilə orqanizmin infeksiyalara cavab reaksiyası böyük rol oynayır. Pasiyentlərin 7-10%-də MEFV geninin mutasiyası müşahidə edilir. Bu gen qranulositlərdə, monositlərdə, dendrit hüceyrələrdə, dəri, periton və sinovial kisə fibroblaastlarında purin zülalının sintezinə cavabdehdir. Ehtimal olunur ki, bu zülalın funksiyası neytrofillərin aktivliyini və hemotaksisi inhibə etmək yolu ilə iltihabı reaksiyanın qarşısının alınmasıdır. TNFRSF1A, MVK-nın mutasiyası, NLRP3 zülalını kodlaşdıran zülalın mutasiya müşahidə edilir.
Bu patologiya zamanı, eləcə də tutmalararası dövrlərdə sitokin profilində plazma interleykinlərinin- 1β (İL-1β), ТNFα, İL-6, İL12р70 səviyyəsinin artması müşahidə edilir ki, bu da davamlı subklinik iltihabın olduğunu göstərir. Xüsusi infeksion agent aşkar edilmir. Bəzi araşdırmalar prosesdə Ebşteyn-Bar virusunun, I və II tip sadə herpes virusunun və sitomeqalovirusun, eləcə də nadir bakterial agentlərin: Муcobacterium chelonae, Plasmodium, Borrelia, Brucella-nın da rolu olduğunu göstərir. Müayinə edilən xəstələrin bir qismində D vitamininin defisiti aşkar edilir.
Patogenez
Dəqiq patogenez müəyyən edilməmişdir. Müasir mütəxəssislər PFAPA sindromunu, sistem auto-iltihabi xəstəliklərə aid edirlər. Autoimmun xəstəliklərdən fərqli olaraq iltihabi reaksiya və immun cavab antigenlə kontaktdan sonra T-limfositlərin aktivləşməsi və antitellərin sintezi mexanizmi ilə deyil, genetik xüsusiyyətlərlə əlaqədar formalaşır. MEFV geninin mutasiyası qüsurlu pirin zülalının sintezinə səbəb olur. Normada bu zülal orqanizmin reogentlə həddən artıq reaksiyasının zəiflətdiyi və inhibə etdiyi halda, defektli olduqda hemotaksisin C5a faktorunun inhibitorunun defisitinə səbəb olur və bu isə iltihabi prosesə nəzarət funksiyasının pozulmasına gətirib çıxarır.
NLRP3 geni kriopirin zülalını kodlaşdırır və onun mutasiyası müxtəlif triggerlərin təsiri altında monositlərdə külli miqdarda İL-1β sintezini stimulə edir. İmmun sistem normada orqanizmi bu sitokinin həddən artıq sintezindən qoruyur. PFAPA sindromunda bu tənzimlənmə mexanizmi pozulur və nəticədə xəstəliyin kliniki şəkli meydana çıxır. Belə ki, 1β-interleykinin artıq sintezi yalnız hipertermiyaya deyil, həm də toxumaların zədələnməsinə, remodelləşməsinə və sistem iltihab markerlərinin səviyyəsinin artmasına səbəb olur.
PFAPA sindromunun əlamətləri
Klinik şəkil hər 2-12 həftədən bir (orta hesabla 28 gündən bir) təkrarlanan qızdırma epizodlarından ibarətdir. Temperatur adətən qəfil yüksəlir, qızdırma yüksək rəqəmlərə çatır (40- 41 °C). Bəzən temperaturun yüksəlməsindən bir gün əvvəl ümumi zəiflik, asteniya, iştahsızlıq görünür. Sonra ağız boşluğunda kiçik (5 mm-ə qədər) xoralı lezyonlar – aftlar – şəklində aftoz stomatit formalaşır. Faringit boğaz ağrısı, ulağın selikli qişasının hiperemiyası ilə xarakterizə olunur. Tipik hallarda servikal limfadenit inkişaf edir – boyun nahiyəsində limfa düyünləri böyüyür və palpasiya zamanı ağrılı olur.
43-48% hallarda simptomlar hamısı birlikdə görülür, lakin əsasən stomatit (55% hallarda) müşahidə olunur. Nadir hallarda xəstələri baş ağrısı, ürəkbulanma, qusma və ya qarında şişkinlik narahat edə bilər. 4-5-ci günlərdə bədən hərarəti normallaşır və iltihab aradan qalxır. Hücumlar arasındakı fasilələr 2 həftədən 7 həftəyə qədərdir. Zaman keçdikcə hücumlar arasındakı fasilələr uzana bilər. Qızdırmanın gedişatının özəlliyi ondan ibarətdir ki, 40°C temperaturda uşaqların ümumi sağlamlığı nisbətən qənaətbəxş olaraq qalır. Epizodlar arasında iştah bərpa olunur və itirilmiş bədən çəkisi bərpa olunur. Böyümə və ümumi psixo-emosional inkişaf pozulmur. Xəstəliyin gedişi xoş xasiyyətlidir və hücumlar adətən yeniyetməlik dövründə itir. Yetkinlik dövründə Marşal sindromunun debütü onu təkcə pediatriya üçün aktual etmir.
Ağırlaşmaları
PFAPA sindromunun heç bir ağırlaşması təsvir edilməmişdir. Xəstələrdə uzunmüddətli tədqiqatlar aparılmamışdır. Bununla belə, aftoz stomatit və faringit fonunda ikincil infeksiya baş verə bilər ki, bu da tonzillit, retrofaringeal abses, otit və irinli mediastinitin inkişafına səbəb ola bilər. Uzun müddətli iltihabi proses amiloidoz riskini artırır. Bundan əlavə, atəşin təkrarlanan epizodları uşağı zəiflədir, məktəbdən yayınmağa məcbur edir və tədris həyatında uğursuzluğa səbəb ola bilər.
Diaqnostika
PFAPA sindromunun diaqnozunu qoymaq üçün Marşall (1987) tərəfindən təklif olunan diaqnostik meyarlardan istifadə olunur: erkən yaşdan (2-5 yaşdan başlayaraq) müntəzəm olaraq təkrarlanan qızdırmalar; aşağıdakı klinik əlamətlərdən birinin olması: aftöz stomatit, servikal limfadenit, faringit; qızdırma epizodları arasında tamamilə asimptomatik interval; uşağın normal fiziki və neyro-psixi inkişafı; siklik neytropeniyanın olmaması. Hal-hazırda PFAPA sindromunun diaqnozu üçün xüsusi testlər yoxdur. Diaqnostik üsullara daxildir:
- Pediatr və revmatoloqun konsultasiyası. Ətraflı anamnezin toplanması aparılır: ananın hamiləlik və doğuş tarixi, irsiyyət, qidalanma vərdişləri, böyümə, uşağın inkişafı, keçirdiyi xəstəliklər, peyvənd haqqında məlumat, yoluxucu xəstələrlə əlaqənin olub-olmaması. Yanaqların, udlaq və badamcıqların selikli qişaları müayinə olunur; ürəyin, ağciyərlərin auskultasiyası, qan təzyiqinin, nəbzin ölçülməsi; qarın, limfa düyünlərinin palpasiyası.
- Kliniki-biokimyəvi analizlər. Qızdırma dövründə hemoqramda neytrofillərin artması və EÇS-in sürətlənməsi ilə leykositoz aşkar edilir. Hücumlar arasındakı dövrlərdə bütün iltihab parametrləri normallaşır. Həmçinin, hücumlar zamanı C-reaktiv zülalın səviyyəsi artır, qaraciyər fermentləri dəyişmir. 25-OH qan testi vitamin D3-xolekalsiferol çatışmazlığını aşkar edə bilər. IgG, IgA, IgM, IgD, prokalsitonin, antinuklear antitellər, revmatoid faktor bədən hərarəti yüksək olduqda belə normal olaraq qalır.
- Əlavə müayinə üsulları. Qızdırmanın infeksion xarakterini istisna etmək üçün mikroflora və antibiotiklərə həssaslıq üçün yuxarı tənəffüs yollarından ifrazatın kulturası, sidiyin əkilməsi, sterilliyə görə qanın kulturası (qızdırmanın yüksəldiyi dövrlərdə), döş qəfəsi orqanlarının və paranazal sinusların rentgenoqrafiyası aparılır. PFAPA sindromunda bu tədqiqatlarda heç bir patoloji dəyişiklik aşkar edilmir.
PFAPA sindromunun differensial diaqnostikası aşağıdakı nozologiyalarla aparılır: təkrarlanan tonzillit, yoluxucu xəstəliklər, yetkinlik yaşına çatmayan idiopatik artrit, siklik neytropeniya, ailəvi Aralıq dənizi qızdırması (FMF), hiperqlobulinemiya D sindromu, Behçet xəstəliyi.
PFAPA sindromunun müalicəsi
Müalicə üsulları hələ də mübahisəlidir. Antibiotik terapiyası, antiviral və antihistamin preparatların istifadəsi effekt vermir; QSİƏP-lər yalnız qısamüddətli antipiretik təsir göstərir. PFAPA sindromunun müalicəsində aşağıdakı üsullar uğurla tətbiq edilir:
- Kortikosteroidlər. Bir və ya iki doza prednizolon (1-2 mq/kq), betametazon (0,1-0,2 mq/kq) bir neçə saat ərzində qızdırma hücumlarını qəfil dayandıra bilər. Digər əlaqəli simptomların aradan qaldırılması daha uzun çəkir. Steroidlər yalnız hücumlar zamanı istifadə olunur, göstərilən dozalar zəhərli təsirlərə səbəb olmur. Qlükokortikoid terapiyası hücumlar arasındakı intervalı qısalda bilər, lakin residivlərin qarşısını almır.
- Kolxisin. Tez-tez qızdırma epizodlarının qarşısının alınmasında təsirli ola bilər, qızdırma dövrünün gedişatına təsir göstərmir. Yan təsir mədə-bağırsaq pozğunluqlarıdır (20% hallarda). İsrail mütəxəssisləri bu preparatla bir çox araşdırmalar aparmışlar və xəstələrin böyük bir hissəsində MEFV-nin patogen variantlarının olduğunu aşkar etmişlər.
- Simetidin. Kiçik qruplarda aparılan araşdırmalarda pasiyentlərin dörddə birində (24-27%-də) preparatın qəbulu qızdırma epizodlarını tam aradan qaldırmış, 24-32%-də isə tutmaların tezliyi və ya əlamətlərin ağırlığını hissəvi yox etmişdir.
- Anakinra. Hal-hazırda rekombinant interleykin-1β reseptor antaqonistləri (anakinra) eksperimental terapiya kimi nəzərdən keçirilir və bu qrup dərmanların tədqiqatları aparılır. Bütün xəstələrdə klinik yaxşılaşma və qanda sitokinlərin səviyyəsində azalma müşahidə edildi.
- Tonzilloektomiya. Tam sağalmaya səbəb olan radikal bir üsuldur. Əməliyyat yalnız invaziv müdaxilənin müəyyən riskləri (qanaxma, anesteziyanın ağırlaşmaları) səbəbindən standart dərman müalicəsinin dözümsüzlüyü və ya səmərəsizliyi hallarında aparılmalıdır.
Proqnoz və profilaktika
PFAPA sindromunun bütün təzahürləri adətən yeniyetməlikdən əvvəl öz-özünə yox olur. Ölümcül nəticələr və ciddi ağırlaşmalar ədəbiyyatda təsvir edilməmişdir. Əlverişli proqnoza baxmayaraq, oxşar şikayətlər görünsə, müayinə, diaqnostika və adekvat terapiyanın seçilməsi üçün pediatrik mütəxəssislərə (pediatr, otolarinqoloq, stomatoloq) müraciət etmək lazımdır. Xüsusi profilaktik üsullar yoxdur. Bu sindromdan əziyyət çəkən xəstələrə qışda D3 vitaminini 400 IU dozada istifadə etmək tövsiyə olunur.