Adrenogenital sindrom

Adrenogenital sindrom — böyrəküstü vəzilərin irsi xəstəliyi olub,  fermentlərin funksional çatışmazlığı nəticəsində steroidogenezin pozulması ilə xarakterizə edilir. Adrenogenital sindrom cinsiyyət orqanının virilizasiyası, maskulinəbənzər bədən quruluşu, süd vəzilərinin inkişafdan qalması, hirsutizm, akne, amenoreya və ya oliqomenoreya, sonsuzluq əlamətləri ilə özünü büruzə verir. Diaqnostika zamanı 17-hidroksiprogesteron, 17-кetosteroidlər, androstendinon, АКТH–nun səviyyəsi müəyyən edilir, yumurtalıqların ultrasəs müayinəsi aparılır. Xəstələrə qlükokortikoidlər, mineralokortikoidlər, estrogenlərin yeni nəsil progestinlər və ya androgenlərlə kombinasiyasından ibarət əvəzedici hormonal terapiya təyin edilir. Ehtiyac olduqda cinsiyyət orqanlarının plastikası həyata keçirilir.

Adrenogenital sindrom barədə ümumi məlumat

Adrenogenital sindrom və ya böyrəküstü vəzilərin qabıq maddəsinin anadangəlmə disfunksiyası (hiperplaziya) — irsi xəstəliklər arasında ən çox rast gəlinən patologiyadır.  Müxtəlif millətlərin nümayəndələri arasında xəstəliyin yayılması fərqli olur.  Avropoid irqinin nümayəndələrində adrenogenital sindromun klassik variantının rastgəlmə tezliyinin 1:14000 körpə olduğu halda, Alyaska eskimosları arasında bu göstərici 1:282 təşkil edir. Yəhudilərdə adrenogenital sindroma daha çox təsadüf olunur. Aşkenaz yəhudilərinin 19%-də adrenogenital pozğunluqların qeyri-klassik forması müşahidə edilir. Patologiya autosom-resessiv yolla irsən ötürülür. Hər iki valideyn patoloji genin daşıyıcısı olduğu halda uşağın adrenogenital sindromla doğulma ehtimalı 25%-ə bərabərdir, xəstə və daşıyıcı insanların nigahı zamanı isə bu rəqəm 75%-ə çatır. Əgər valideynlərdən biri sağlam DNT – yə malikdirsə, uşaqda sindromun klinik təzahürləri inkişaf etmir. Ata və anada AGS olduqda övladlarında da bu xəstəlik yaranır.

Adrenogenital sindromun yaranma səbəbləri

Böyrəküstü vəzilərin irsi hiperplaziyası olan xəstələrdə genetik qüsur steroid hormonların sintezində iştirak edən ferment sistemin çatışmazlığı ilə özünü büruzə verir. 90-95% hallarda patologiya kortizolun yaranmasına təsir edən 21- hidroksilaza fermentinin sintezinə cavabdehlik daşıyan  genin zədələnməsi zamanı yaranır. Digər klinik hallarda qüsurlu DNT ilə əlaqədar steroidogenezi təmin edən fermentlərin — StAR/20,22-desmolaza, 3-β-hidroksi- steroiddehidrogenaza, 17-α-hidroksilaza/17,20-liaza, 11-β-hidroksilaza, aldosteron sintetaza və P450-oksidoreduktazanın sintezi pozulur.

Virilizasiyaedici sindromun əlamətləri rast gəlinən xəstələrdə aktiv gen CYP21-B əvəzinə 6-cı autosomun qısa çiynində funksional zəif psevdogen CYP21-A yerləşir. DNT zəncirinin bu sahələrinin quruluşu əsasən homolojidir, bu da meyoz zamanı normal gen sahələrinin psevdogen sahələrə keçmə və CYP21-B geninin delesiya ehtimalını artırır. Göründüyü kimi, məhz bu mexanizmlər xəstəliyin pubertat və postpubertat dövrdə baş qaldıran gizli formasının mövcudluğunu izah edir. Bu hallarda patologiyanın klinik əlamətləri böyrəküstü vəzinin qabıq maddəsinin tükənməsinə səbəb olan yüklənmələrdən: ağır xəstəliklər, travma, zəhərlənmələr, radiasiya, uzunmüddətli intensiv iş rejimi, psixoloji gərgin vəziyyətlər və s. kimi hallardan sonra özünü büruzə verir.

Adrenogenital sindromun patogenezi

Adrenogenital sindromun CYP21-B gendə qüsuru ilə müşayiət olunan yayılmış formalarının inkişaf mexanizminin əsasında əks əlaqə prinsipi durur. Onun başlanğıc həlqəsini steroid hormonların- kortizol və aldosteronun çatışmazlığı təşkil edir. Hidroksilləşmə proseslərinin baş tutmaması 17-hidroksiprogesteron və progesteronun 11-dezoksikortizol və dezoksikortikosterona natamam çevrilməsi ilə nəticələnir. Beləliklə, kortizolun sekresiyası azalır və bu prosesin kompensasiyası üçün hipofizdə AKTH hormonun sintezi güclənir. AKTH hormonu kortikosteroidlərin stimulyasiyasına səbəb olan böyrəküstü vəzinin qabıq maddəsinin kompensator hiperplaziyasını törədir. Yanaşı olaraq androgenlərin sintezi artır, onların həssas toxuma və orqanlara təsiri nəticəsində nəzərə çarpan əlamətlər meydana çıxır. Ferment aktivliyinin mülayim azalması zamanı mineralokortikoid çatışmazlığı inkişaf etmir, bu, orqanizmin aldosterona olan təlabatının kortizolla müqayisədə təxminən 200 dəfə az olması ilə bağlıdır. Genin kobud qüsuru ağır klinik əlamətlərin erkən dövrlərdə təzahürünə səbəb olur. DNT-nin digər sahələrinin strukturunun pozulması zamanı yaranan xəstəliyin patogenezi analoji formadadır, lakin bu halda təkanverici amil qismində steroidogenezin digər həlqələrində baş verən pozğunluqlar iştirak edir.

Adrenogenital sindromun təsnifatı

Böyrəküstü vəzilərin virilizasiyaedici hiperplaziyasının müxtəlif formaları xəstəliyin klinik əlamətləri, genetik qüsurun ifadəliliyi və ilkin patoloji əlamətlərin yaranma vaxtı nəzərə alınmaqla sistemləşdirilir. Xəstəliyin ağırlığı DNT-nin zədələnmə dərəcəsindən asılıdır. Endokrinologiya sahəsinin mütəxəssisləri tərəfindən adrenogenital sindromun aşağıdakı növləri ayırd edilir:

• Duz itirici. Patologiyanın ən ağır variantı sayılır.  Həyatın ilk ilində qızlarda xarici cinsiyyət orqanlarının quruluşunun kobud pozğunluqları, oğlanlarda isə bu orqanın böyüməsi müşahidə olunur. 21-hidroksilazanın aktivliyi 1%-dən aşağı olur. Steroidogenezin ifadəli pozulması ifadəli somatik dəyişikliklərə — qusma, diareya, qıcolmalar, dərinin həddindən artıq piqmentasiyasına səbəb olur. Müalicə aparılmadıqda bu uşaqlar erkən yaşda ölür.
• Sadə viril. Xəstəliyin gedişi duz itirici formaya nisbətən yüngül olur. Xarici cinsiyyət orqanının körpə qız uşaqlarında anomal inkişafı, oğlanlarda isə ölçülərinin artması qeydə alınır. Böyrəküstü vəzinin çatışmazlığı əlamətlərinə rast gəlinmir. 21-hidroksilazanın aktivlik dərəcəsi 1-5%-ə kimi azalır. Yaş artdıqca xəstələrdə androgenlərin stimuləedici təsiri ilə əlaqədar virilizasiya əlamətləri güclənir.
• Postpubertat. AGS-in daha qənaətbəxş formasıdır, xəstəliyin aşkar əlamətləri cinsi yetişkənlik və reproduktiv yaş dövründə təzahür edir. Xarici cinsiyyət orqanları normal quruluşa malik olur, bəzi hallarda xarici cinsiyyət orqanın böyüyüməsinə təsadüf edilir. 21-hidroksilazanın aktivliyi 20-30%-ə qədər azalır. Xəstəlik sonsuzluq və ya aybaşı funksiyalarının pozulması səbəbilə aparılan müayinələr zamanı təsadüfən aşkar edilir.

Adrenogenital pozğunluqların duz itirici və sadə viril formaları bətndaxili inkişaf edən, doğuşdan sonra özünü büruzə verən antenatal patologiyalar kateqoriyasına aid edilir. Digər genlərin quruluşunda qüsur olduqda xəstəliyin daha nadir formalarına rast gəlinir: hirsutizmin aparıcı əlamətləri ilə müşayiət olunan hipertenziv-klassik (anadangəlmə) və qeyri-klassik (gec), hipertermik, lipid.

Adrenogenital sindromun əlamətləri

Xəstəliyin antenatal formalarında (sadə viril və duz itirici) əsas klinik simptom cinsiyyət orqanlarının aydın nəzərə çarpan virilizasiyasıdır. Yenidoğulmuş qız uşaqlarında qadın psevdohermafroditizminin əlamətləri aşkar olunur. Klitor iri ölçülü olur və ya kişi xarici cinsiyyət orqanına bənzəyir, uşaqlıq yolunun girəcəyi dərinləşir, urogenital sinus formalaşmış, böyük və kiçik cinsiyyət dodaqlarının ölcüləri böyümüş olur. Aralıq nahiyəsi hündürdə yerləşir. Daxili cinsiyyət orqanları normal inkişaf edir. Körpə oğlan uşaqlarında cinsiyyət orqanı böyüyür, xayalıq hiperpiqmentasiyaya uğrayır. Bundan əlavə adrenogenital pozğunluqların duz itirici formasında böyrəküstü vəzin çatışmazlığı əlamətləri ağır, daha çox hallarda həyatla uyğunlaşmayan, 2-3 həftəlik yaş dövründə yaranan somatik pozulmalarla (diareya, qusma, qıcolmalar, orqanizmin susuzlaşması və s.) birgə müşahidə olunur.

Adrenogenital sindromun sadə viril formasının qeydə alındığı qızlarda yaş artdıqca virilizasiya əlamətləri güclənir, displastik bədən quruluşu formalaşır. Sümükləşmə proseslərinin sürətlənməsi ilə əlaqədar xəstələr qısa boy, iri çiyin, dar çanaqla fərqlənir. Boruşəkilli sümüklər iri ölçülərə malik olur. Cinsi yetişkənlik erkən yaş dövründə (7 yaşa qədər) başlayır və ikincili kişi cinsi əlamətlərinin inkişafı ilə müşahidə olunur. Klitorun böyüməsi, səs tembrinin azalması, əzələ gücünün artması, kişilərə xas qalxanabənzər vəzin üzüyəbənzər qığırdağının formalaşması qeydə alınır. Süd vəziləri böyümür, menarxeyə rast gəlinmir.

Virilizasiyaedici sindromun pubertat dövrdə və stress hallarından (hamiləliyin erkən dövrlərində düşüklər, tibbi abort, əməliyyatlar və s.) sonra yaranan qeyri-klassik formalarının klinik əlamətləri az spesifikliyi ilə seçilir. Adətən xəstələr kiçik məktəb yaşı dövründə qoltuqaltı və qasıq nahiyələrində az miqdarda tüklənmənin olmasını xatırlayır. Bunun ardınca  dodaq üstü, qarnın ağ xətti, döş sümüyü və gilə-areola nahiyəsində kobud qalın tüklərin çıxması ilə müşahidə olunan hirsutizm əlamətləri özünü büruzə verir. AGS sindromlu qadınlar sızanaqlar, məsaməlı və yağlı dəridən şikayətlənir.

Menarxe gec başlayır (15-16yaşda). Aybaşı sikli qeyri-müntəzəm, menstruasiyalar arası interval 35-45 gün və ya daha çox olur. Aybaşı qanı az miqdarda, süd vəziləri kiçik ölçülü, klitor bir qədər böyük olur. Bu tip qiz və qadınlar hündürboy, dar çanaq, enli çiyinlərə malik ola bilir. Mamalıq və ginekologiya sahəsinin mütəxəssislərinin müşahidələrinə əsasən müəyyən olunmuşdur ki, adrenogenital pozğunluqlar nə qədər gec yaranarsa, kişilərə xas xarici əlamətlər bir o qədər az nəzərə çarpır, bu halda aparıcı əlamət aybaşı siklinin pozulmasıdır. Nadir genetik defektlər zamanı xəstələr minimal virilizasiya əlamətləri ilə yanaşı arterial təzyiqin yüksəlməsi və ya əksinə hipotoniya, intensiv baş ağrıları, aşağı əmək qabiliyyəti, dərinin hiperpiqmentasiyasından şikayətlənir.

Adrenogenital sindromun ağırlaşmaları

Adrenogenital sindromun əsas ağırlaşmalarına xəstələrin mama-ginekoloqa müraciət etməsinə səbəb olan sonsuzluq aiddir. Xəstəlik nə qədər tez özünü büruzə verərsə, bir o qədər hamilə qalmaq ehtimalı azalır. Sadə virilizasiyaedici sindromun ifadəli ferment çatışmazlığı və klinik təzahürlərində hamiləlik ümumiyyətlə baş vermir. Xəstəliyin pubertat və postpubertat formalarının rast gəlindiyi hamilə qadınlarda erkən dövrlərdə spontan abortlar baş verir. Doğuş zamanı funksional istmiko-servikal çatışmazlıq  yarana bilər. Bu qadınlarda psixoemosional pozulmalara – depressiya, suisidal davranış, aqressiyaya meyllik yaranır.

Adrenogenital sindromun diaqnostikası

AGS-un cinsi orqanlarda xarakter dəyişikliklərlə təzahür edən antenatal formalarında diaqnozun qoyulması heç bir çətinlik törətmir, diaqnostik müayinələr doğuşdan dərhal sonra aparılır. Şübhəli hallarda qadın kariotipini (46ХХ) təsdiq edən kariotipləmə üsülü tətbiq edilir. Xəstəliyin gecikmiş klinik debütü və ya virilizasiyanın minimal xarici təzahürlü gizli formasında diaqnostik axtarış böyük əhəmiyyət kəsb edir. Bu cür hallarda adrenogenital sindromun aşkar olunması üçün aşağıdakı laborator və instrumental metodlardan istifadə olunur:

• 17- OH- progesteronun səviyyəsi. Kortizolun sələfi sayılan 17-hidroksiprogesteronun yüksək səviyyəsi 21-hidroksilazanın çatışmazlığına dəlalət edən əsas əlamətdir. Onun miqdarı 3-9 dəfə (15 nmol/l–dən yuxarı) yüksəlir.
• Steroid profili (17-КS). Qadınlarda sidikdə 17-ketosteroidin səviyyəsinin 6-8 dəfə artması böyrəküstü vəzilərin qabıq maddəsində sintez olunan androgenlərin yüksək səviyyəsindən xəbər verir. Prednizalon sınaqlarının aparılması zamanı 17-КS konsentrasiyası 50-75% azalır.
• Qan zərdabında androstenoidin mövcudluğu. Laborator diaqnostikanın yüksək spesifikliyə malik bu metodunun yuxarı göstəriciləri kişi cinsi hormonlarının sələflərinin güclənmiş sekresiyasını sübut edir.
• Qanda АКТH  səviyyəsi. Xəstəliyin klassik formaları üçün hipofizin ön payı tərəfindən adrenokortikotrop hormonun kompensator hipersekresiyası xarakterikdir. Bu səbəbdən virilizasiyaedici disfunksiya sindromu zamanı AKTH-nin konsentrasiyası yüksək olur.
• Yumurtalıqların USM. Qabıq maddədə preovulyator ölçülərə çatmayan müxtəlif yetişmə mərhələlərində olan follikullar müşahidə edilir. Yumurtalıqlar bir qədər böyüyə bilər, ancaq stromanın çoxalmasına rast gəlinmir.
• Bazal temperaturun təyini. Hərarət əyriliyi anovulyator sikl üçün tipik göstəricidir: I fazanın uzun, II fazanın isə qısa olmağı ovulyasiyanın baş verməməsi nəticəsində sarı cismin çatışmazlığı ilə bağlıdır.

AGS nin duz itirici forması üçün qan plazmasında reninin yüksək konsentrasiyası səciyyəvidir. Pubertat və reproduktiv yaş dövründə yaranan adrenogenital pozğunluqların differensial diaqnostikası polikistoz yumurtalıqlar sindromu, ovarial androblastoma, böyrəküstü vəzin androsteroması, hipotalamus mənşəli viril sindrom, konstitusional pirsutizmlə aparılır. Mürəkkəb vəziyyətlərdə diaqnostika prosesinə endokrinoloq, uroloq, genetik həkimlər cəlb olunur.

Adrenogenital sindromun müalicəsi

Böyrəküstü vəzlərin viril disfunksiyasının korreksiyasının əsas üsulu qlükokortikoidlərin çatışmazlığını bərpa edən əvəzedici hormonal terapiyadır. Reproduktiv planı olmayan gizli AGS sindromlu qadınlarda aybaşı sikli ritmik, hiperandrogeniyanın dəri təzahürləri isə zəif ifadə olunduqda hormonlardan istifadə edilmir. Qalan hallarda müalicə sxemi endokrin patologiyanın forması, aparıcı əlamətlər və onların təzahür dərəcəsindən asılı olaraq seçilir. Adətən qlükokortikoid preparatların təyini digər medikamentoz və cərrahi üsullarla tamamlanır.

• Sonsuzluğun müalicəsi. Reproduktiv planı olan qadınlar qanda androgenlərin miqdarına nəzarət edilməklə ovulyator aybaşı sikli  bərpa olununa və hamiləlik baş tutana qədər qlükokortikoidlər qəbul edir. Rezistent hallarda əlavə olaraq ovulyasiyanı stimulyasiya edən preparatlar təyin olunur. Düşük hallarının qarşısını almaq üçün hormonal terapiya hestasiya müddətinin 13-cü həftəsinə qədər davam etdirilir. I trimestrdə həmçinin estrogenlər, II və III trimestrdə isə progesteronun androgen təsirə malik olmayan analoqları məsləhət görülür.
• Qeyri-müntəzəm aybaşı və virilizasiyanın tənzimi. Hamiləlik planlaşdırmayan pasiyentlərdə aybaşı siklinin pozulmaları, hirsutizm, akne əlamətləri aşkarlandıqda estrogen və antiandrogen təsirli vasitələr, axırıncı nəsil gestagenlərdən ibarət oral kontraseptivlər məsləhət görülür. Terapevtik effekt 3-6 ay ərzində əldə edilir, lakin müalicədən sonra əvəzedici hormonal terapiya aparılmadıqda hiperandrogeniya əlamətləri yenidən meydana çıxır.
• AGS anadangəlmə formalarının müalicəsi. Psevdo hermafroditizm əlamətlərinin müşahidə olunduğu qızlarda adekvat hormonal terapiya və cinsiyyət orqanlarının formasının cərrahi yolla korreksiyası – kliterotomiya, introitoplastika (urogenital sinusun açılması) aparılır. Adrenogenital pozğunluqların duz itirci formasında qlükokortikoidlərdən əlavə reninin aktivliyi nəzarət altına alınmaqla mineralokortikoidlər tətbiq olunur. İnterkurrent xəstəliklər zamanı terapevtik doza artırılır.

Xəstəliyin ginekoloji stasionarda diaqnostika olunmadığı, cinsiyyət orqanının aydın nəzərəçarpan virilizasiyası olan qızların oğlan uşağı kimi qeydə alındığı və tərbiyələndirildiyi hallarda müalicə çətinləşir. Qadın cinsi identikliyinin bərpası üçün cərrahi plastika və hormonal terapiya ilə yanaşı psixoterapevtik dəstəkdən də istifadə olunur. Kişi cinsinin saxlanılması və uşaqlığın artımlarla birlikdə amputasiyası barədə qərar yalnız xəstələr tərəfindən verilir, lakin bu yanaşma düzgün sayılmır.

Adrenogenital sindromun proqnoz və profilaktikası

Adrenogenital sindromun erkən diaqnostika və adekvat müalicəsi zamanı proqnoz qənaətbəxş olur. Cinsiyyət orqanının ifadəli virilizasiyasının rast gəlindiyi xəstələrdə plastik əməliyyatdan sonra normal cinsi həyat və təbii doğuş mümkündür. AGS–un istənilən formasında əvəzedici hormonal terapiya sürətli feminizasiyaya — süd vəzilərinin inkişafı, aybaşının baş verməsi, ovarial siklin normallaşması, generativ funksiyaların bərpasına səbəb olur. Xəstəliyin profilaktikası hamiləliyin planlaşdırılması mərhələsində aparılır.

Nəsildə belə hallara təsadüf olunduqda genetikin konsultasiyası mütləqdir. Ailənin hər 2 üzvündə AKTH sınaqlarının aparılması adrenogenital pozğunluqların heteroziqot daşıyıcı və ya gizli formalarını aşkar etməyə imkan verir. Hamiləlik zamanı bu sindrom xorion lifləri hüceyrələri və ya amniosintez üsulu ilə əldə edilmiş dölyanı mayenin genetik analizi zamanı müəyyən edilir.  Doğuşdan sonra 5-ci sutkada aparılan neonatal skrininq 17-hidroksiprogesteronun yüksək konsentrasiyasının aşkarlanması və terapevtik taktikanın tez təyin olunması məqsədi daşıyır.