Hamilələrdə Hockin limfoması

Hamilələrdə Hockin limfoması  — mayalanmadan əvvəl və yaxud hestasiya dövründə yaranan və ya residivləşən bədxassəli limfoproliferativ xəstəlik olub, limfa düyünləri, limfoid strukturlar və ekstranodulyar toxumaların B-limfositlərinin zədələnməsi ilə xarakterizə edilir. Xəstəlik limfadüyünlərin böyüməsi, səbəbsiz qızdırma, gecə tərləmələri, çəki itirilməsi, halsızlıq, dəri qaşınması, müxtəlif orqanların sıxılması ilə təzahür edir. Diaqnoz MRT, USM, döş qəfəsinin rentgenoqrafiyası, limfoid toxumanın biopsiyasının nəticələrinə əsasən qoyulur. Hamilələrdə Hockin limfomasının müalicəsində zədələnmiş sahənin şüalanması ilə tamamlanan mono- və ya poliximioterapiyadan istifadə olunur.

Hamilələrdə Hockin limfoması barədə ümumi məlumat

Hamilələrdə aşkarlanan bədxassəli neoplaziyalar arasında Hockin limfoması (limfoqranulomatoz, bədxasssəli qranuloma, Hockin xəstəliyi) IV yeri tutur. Hamilələrdə xəstəliyin yayılma tezliyi 1:1 000-1:6 000 təşkil edir. Hockin limfomasına əsasən 20-29 yaşlı avropoid irqinə mənsub olan cavan qadınlarda  rast gəlinir. Hemoblastozların dayanıqlı remissiyası və ya tam sağalmasına nail olan müasir müalicə üsullarının aparılması mama-ginekoloq tərəfindən əvvəllər limfoqranulomatoz keçirmiş xəstələrin müşahidə altına alınması hallarının artmasına gətirib çıxartmışdır. Belə vəziyyətlərdə 3 ildən artıq davam edən tam remissiya dövrünü yaşayan hamilələrdə limfomanın residiv riski 9%, müalicədən 3 il keçməmiş  hamilə qalan xəstələrdə isə 44% -ə bərabərdir.

Hamilələrdə Hockin limfomasının yaranma səbəbləri

Limfoqranulomatozun etiologiyası sona kimi öyrənilməmişdir. Onkohematologiya, mamalıq və ginekologiya sahəsinin əksər mütəxəssisləri hamiləliyin Hockin xəstəliyinin yaranma və residivləşməsinə heç bir təsiri olmadığını irəli sürürlər. Bədxassəli qranuloma üçün xarakterik sayılan B-hüceyrələrinin lokal transformasiyasının aşağıdakı amillərin təsirindən yarandığı ehtimal olunur:

• Epşteyn-Barr virusları ilə infeksiyalaşma. 40-70% hallarda В-hüceyrəli limfoma EBV-pozitiv olur. Törədici 4-cü tip herpes virusu (HSV4) olub, B-limfositlərə tropluğu ilə seçilir, uzunmüddətli latent persistensiya nəticəsində immun hüceyrələrinə transformasiyaedici təsir göstərərək, membran zülallarının ekspressiyasına və apoptoz mexanizmlərinin işə düşməsinə səbəb olur. Bəzi müəlliflər B-hüceyrələrinin onkotransformasiyasını yaradan törədicilər sırasına vərəm mikobakteriyalarını,  6-cü tip herpes virusları, İİV də əlavə edirlər.
• Mutagenlərin təsiri. Limfomanın EBV-neqativ formalarında ətraf mühitin digər əlverişsiz amillərinin təsiri istisna olunmur. Limfoid toxumanın maliqnizasıyasına səbəb olan gen aberrasiyaları peşə zərərləri (peşə zəhərləri), kimya- və şüa terapiyası, bəzi dərman vasitələrinin (fenitoin və onun analoqlarının) təsirindən baş verə bilər. Bir sira xəstələrdə şişin transformasiyası və böyüməsinin qarşısını alan sistemdə irsi olaraq ötürülən qüsurun olması ehtimal olunur.

Orqan transplantasiyasından sonra immunodepressantların qəbulu zamanı B-hüceyrəli limfomanın yaranma ehtimalı artır. Həmçinin risk qrupuna immun sistemin anadangəlmə pozğunluqları (Viskott-Oldriç xəstəliyi) və autoimmun xəstəlikləri (revmatoid artrit, Şeqren sindromu, qırmızı qurd eşənəyi, seliakiya) olan hamilələr daxildir.

Hamilələrdə Hockin limfomasının patogenezi

Hamilələrdə Hockin limfomasının inkişaf mexanizmi hestasiyadan kənar dövrlərdə müşahidə olunan onkogenezlə eynidir. Epşteyn-Barr virusları və digər mutagen amillərin təsirindən degenerasiyaya uğramış B-limfasitlərini apoptozdan və T-killerlərin sitolitik təsirindən qoruyan  bir sıra immunohistokimyəvi proseslər baş verir. Əksər onkohematoloqların fikrincə degenerasiyaya limfatik düyünün follikulunun rüşeym mərkəzindən əmələ gələn  herminativ limfoid B-hüceyrələr məruz qalır.

Hockin xəstəliyinin patogenezi transkripsiya amilləri, TNF-zülallar, hemokinlər səviyyəsində mürəkkəb dəyişikliklərdən ibarətdir. Apoptozun tənzimləyici mexanizmlərinin itirilməsi degenerasiyaya uğramış B-limfositlər – tək nüvəli Hockin və nəhəng çoxnüvəli Rid-Berezovski-Şternberq hüceyrələrinin nəzarətsiz çoxalmasına gətirib çıxardır. Xərçəng proliferasiyası humoral immunitetin zəifləməsi və birləşdirici toxumanın çoxalması şəklində reaktiv cavabla müşayiət olunur. Limfaqranulomatozlu hamilələrin əksəriyyətində T-hüceyrə immunitetinin çatışmazlığı güclənir, bu da septik vəziyyətlə ağırlaşan interkurrent bakterial, virus, göbələk, protozoy infeksiyalarının inkişafına gətirib çıxarır.

Hamilələrdə Hockin limfomasının təsnifatı

Hockin limfomasının formalarının sistemləşdiirlməsi zamanı neoplaziyanın histoloji xüsusiyyətləri, xəstəliyin mərhələləri, intoksikasiya əlamətlərinin ifadəliyi nəzərə alınır. Belə yanaşma bədxassəli qranulomanın gedişinin dəqiq proqnozlaşdırılmasına və hamiləliyin mümkün qədər uzadılmasına  imkan verir. Xəstəliyin və hamiləliyin sonluğu şişin formasından asılıdır. Onkoloqlar tərəfindən limfoqranulomatozun aşağıdakı formaları ayırd edilir:

• Nodulyar sklerozlu limfoqranulomatoz. Bədxassəli qranulomalı hamilələrin 60,3%-də aşkarlanır. Əsasən divararalığının limfa düyünləri zədələnir, limfoid toxuma fibroz liflərlə ayrı-ayrı sahələrə («düyünlərə») bölünür. Xəstəlik adətən qənaətbəxş proqnoza malik olur. Preparatda klassik çoxhüceyrəli və lakunar hüceyrələr müəyyən edilir.
• Hockin xəstəliyinin qarışıq hüceyrəli forması. Hamilələrin 32,8%-də rast gəlinir, gedişi bir o qədər də qənaətbəxş olmur. Bir qayda olaraq, prosesə müxtəlif sahələrin bir neçə qrup limfa düyünləri qoşulur, ümumiklinik simptomatika ifadəlidir. Histoloji müayinədə hüceyrə elementlərinin polimorfizmi izlənilir.
• Limfoid tükənmə. Limfoqranulomatozun hamilələrdə nadir hallarda müşahidə olunan qeyri-qənaətbəxş formasıdır. 1,4% hallarda qeyd olunur. Bu forma üçün onkohüceyrələrin disseminasiyası, ekstralimfatik zədələnmə, immunitetin əhəmiyyətli dərəcədə tükənməsi xarakterikdir. Bioptatda maliqnizasiyalaşmış hüceyrə qatları və fibroz liflər müşahidə olunur, normal limfoid toxuma izlənilmir.

Aşağı proqredientli və proqnostik cəhətdən daha qənaətbəxş sayılan limfohistiositar forma və neoplaziyanın differensiasiya olunmamış tipləri hestasiya zamanı çox nadir hallarda inkişaf edir. Hamiləliyin aparılma taktikasının işlənilməsi zamanı mama-ginekoloqlar onkoloji prosesin mərhələlərini nəzərə alırlar. Zədələnmiş sahələrin sayı və lokalizasiyası, strukturlar (dalaq, çəngələbənzər vəzi, limfatik udlaqətrafı həlqə, peyyer düyünləri, appendiks), ekstranodulyar toxumalar, klinik əlamətlərin ifadəliyi, neoplaziyanın ölçülərinə əsasən Hockin xəstəliyinin 4 mərhələsi ayırd edilir. Hamiləliyin proqnozu xəstəliyin proqressivləşməsindən asılı olaraq pisləşir.

Hamilələrdə Hockin limfomasının əlamətləri

Əksər hallarda limfoqranulomatozun ilkin əlaməti limfa düyünlərinin böyüməsidir. Limfa düyünləri sərt elastik, ağrısız olub, ətraf toxumalarla birləşmir, konqlomeratlar əmələ gətirə bilir. 70-75% xəstələrdə boyun və körpücüküstü nahiyə, 15-20% hallarda— qoltuqaltı və divararalığı, 10% hamilələrdə isə qasıq nahiyəsi zədələnir. Ən gec divararalığı limfa düyünlərinin zədələnməsi aşkarlanır, onların xeyli böyüməsi bronx-ağciyər toxumasının sıxılmasına, nəticədə öskürəyin yaranmasına və tənəffüsün çətinləşməsinə səbəb olur. Sprtli içkilərin qəbulundan sonra zədələnmiş limfa düyünlərində tranzitor ağrı və generalizə olunmuş dəri qaşınmasının yaranması mümkündür.

Hockin limfomasının III-IV mərhələləri rast gəlinən hamilələrin 20-30% -də sistemli ümumi intoksikasiya əlamətləri- bədən hərarətinin səbəbsiz yüksəlməsi (38° С-dən yüksək), profuz gecə tərləmələri, bədən çəkisinin 10% və daha çox azalması, iştahın pisləşməsi, halsızlıq aşkarlanır. Xəstələrin bir qismində sol qabırğaaltı nahiyədə dalağın böyüməsindən xəbər verən ağırlıq və ağrı hissi qeyd olunur. Qaraciyərin prosesə qoşulması zamanı çox zaman sarılıq yaranır, zədələnmiş qasıq və çanaq limfa düyünləri tərəfindən damarların sıxılması aşağı ətrafların ödemi ilə nəticələnir. Yuxarı tənəffüs yollarının kompressiyası zamanı xırıltı və təngnəfəslik izlənilir. Nadir hallarda nevralgiya, hərəki funksiyanın itirilməsi, udqunma və nitqin pozulması ilə müşayiət olunan yuxarı və aşağı ətrafların iflici baş verir.

Hamilələrdə Hockin limfomasının ağırlaşmaları

Hamiləliyin ağırlaşmış gedişi Hockin limfomalı qadınların 64,7% -də aşkar olunur. Əksər hallarda hestasiya virus-bakterial infeksiyalarla ağırlaşır. 19,6% hamilələrdə herpes infeksiyası kəskinləşir, onların 10,8%-də genital herpesə rast gəlinir, 9,8%-i tez-tez KRVİ-yə tutulur, 8,8%-də hestasion pielonefrit müşahidə olunur və ya xroniki pielonefrit residivləşir. 18,6% xəstələrdə anemiya qeyd olunur. Bir və ya hər 3 trimestrdə hamiləliyin pozulması riski – 30,4%, hestozlar isə təxminən 20% xəstələrdə izlənilir. Fetoplasentar çatışmazlığın inkişaf tezliyi – 8,8%, dölün inkişafının ləngiməsi 2,9% təşkil edir, yenidoğulmuşda neytropeniya və trombositopeniya halları mümkündür.

Limfoqranulomatozun medikamentoz və şüa müalicəsinin mayalanmadan sonra ilk 2 həftə müddətində aparılması özbaşına düşüklərə gətirib çıxarır. Aşağı molekulyar kütləli preparatlar orqanogenez dövründə (hestasiyanın 2-8-ci həftələri) anadangəlmə inkişaf qüsurlarına, hamiləliyin 3-cü ayından sonra isə dölün böyüməsinin ləngiməsinə səbəb olur. Hamiləliyin I trimestrində polikimyaterapiyanın aparılması zamanı ağır poliorqan qüsurlarının tezliyi 10-25%-ə çatır. İonlaşdırıcı şüalanmanın hər 1 qr udulma dozası ilə radiasion-induksiyalanmış genetik qüsurların ehtimalı 1% artır. Qarın boşluğunun ekranlaşdırılması mutagenez riskini 2 dəfə azaldır. Qadınlarda kimya-şüa terapiyasından sonra gələcəkdə çoxdöllü hamiləliklərin  tezliyi 12%-ə çatır, bu da ümumi populyasiya ilə müqayisədə 10-20 dəfə çoxdur.

Hamilələrdə Hockin limfomasının diaqnostikası

Hockin limfomasının residivləşməsi zamanı diaqnozun qoyulması heç bir çətinlik törətmir. İonlaşdırıcı şüalanmanın istifadəsi ilə aparılan müayinələrin (KT, limfaangioqrafiyanın) məhdud istifadəsinə baxmayaraq, müasir diaqnostik üsullar hətta xəstəliyin erkən mərhələlərində aşkar olunmasına və onun mərhələsinin təyin olunmasına imkan verir. Xəstəliyin diaqnostikasında istifadə olunan ən informativ üsullar aşağıdakılardır:

• Maqnit-rezonans tomoqrafiya. Limfadenopatiyaların aşkar olunmasında MRT informativlik cəhətdən KT ilə müqayisə oluna bilər, lakin divararalığında düyünlərin zədələnməsinin aşkarlanmasında bir qədər geri qalır. Döş qəfəsi və qarın boşluğu orqanlarının, peritonarxası sahənin, çanağın, yumşaq toxumalar və damarların 3 ölçülü vizualizasiyası patoloji prosesin yayılmasını dəqiq təyin etməyə imkan verir. Zərurət olduqda bütün bədənin MRT-si aparılır.
• Ultrasəs müayinə. Exoqrafiya — hamilə və döl üçün ən təhlükəsiz müayinə üsulu sayılır. Qarın boşluğu və peritonarxası sahənin USM-i peritonarxası limfa düyünlərinin maliqnizasiyasına şübhə olduqda təyin olunur. Xəstəliyin mərhələsini daha düzgün təyin etmək üçün onkoprosesə qoşulma ehtimalı olan dalağın USM icra olunur. Səthi yerləşmə zamanı limfa düyünlərinin USM aparılır.
• Döş qəfəsi orqanlarının rentgenoqrafiyası. İki proyeksiyalı rentgenoloji müayinədən məhdud şəkildə – mediastinal limfa düyünlərinin zədələnmələrinin təyinində istifadə olunur. Dölə neqativ təsirin istisna olunması məqsədilə mütləq qarın boşluğu ekranlaşdırılmalıdır. Göstəriş olduqda kontrast maddədən istifadə olunmadan döş boşluğunun KT aparılır.
• Bioptatın histoloji müayinəsi. Xəstəliyin spesifik markerləri şiş hüceyrələridir-təknüvəli  Hockin və çoxnüvəli Rid-Şternberq hüceyrələri. Xəstəliyin histoloji formalarından asılı olaraq, onlar fibroz liflər arasında tək saylı ocaq şəklində yerləşə və ya normal limfoid toxumanı tamamilə əvəz edə bilər. Preparatda həmçinin lakunar hüceyrələr izlənilə bilər.

Adətən qanın ümumi analizində hər hansı spesifik dəyişikliklər müşahidə olunmur, EÇS-nin artması prosesin qeyri-qənaətbəxş gedişinə dəlalət edir. Limfomanın ekstranodulyar əlamətləri zamanı qələvi fosfataza, ALT, AST, kreatinin, ümumi zülalın səviyyəsinin təyini, qaraciyər və böyrəklərin zədələnməsinin laborator markerlərinin yoxlanılması, sümük iliyinin biopsiyası aparılmalıdır.  Hamilələrdə Hockin xəstəliyi məxmərək, qızılca, infeksion mononukleoz, sitomeqalovirus infeksiyası, limfa düyünlərin parazitar zədələnmələri (toksoplazmoz, histoplazmoz, exonokokkoz, dirofilyarioz, leyşmanioz) leykoz, qeyri-Hockin limfoma, vərəm, sarkoidoz, ağciyətlərin xərçəngi ilə differensiasiya edilir. Göstərişlərə əsasən mama-ginekoloq və onkohematoloqdan əlavə xəstəyə infeksionist, ftiziatr, pulmonoloq, onkoloq, qastroenteroloq, nevropatoloq, neonatoloq konsultasiyası təyin olunur.

Hamilələrdə Hockin limfomasının müalicəsi

Terapevtik taktikanın seçilməsində neoplaziyanın aqressivliyi, hamiləliyin müddəti, xəstənin istəyi nəzərə alınır. Şişin forma və mərhələlərindən asılı olmayaraq, 3 mümkün qərardan biri qəbul olunur: hamiləliyin dayandırılması, gozləmə-müşahidə taktikası, ümumi prinsiplərə əsasən şişəleyhinə aktiv medikamentoz-şüa terapiyası.  Rusiyanın Səhiyyə və sosial inkişaf nazirliyinin məsləhətlərinə əsasən III-IV dərəcəli limfomadan əziyyət çəkən xəstələrə hestasiyanın 12-ci həftəsinə qədər tibbi abort tövsiyə olunur. Daha sonrakı dövrlərdə onkoprosesin aqressiv gedişi zamanı hamiləliyin dayandırılması məsələsi qərar hamilə və onun qohumlarının fikri nəzərə alınmaqla konsiliumda həll olunur.

İndolent (zəif proqressivləşən) nodulyar sklerozun IA-IIA mərhələsində müəyyən müddət ərzində müəlicə təyin olunmur. Belə halarda hamiləlik dölün həyat qabiliyyətinə malik olmasına qədər uzadılır, müntəzəm USM- və MRT-nəzarət aparılır, Hockin xəstəliyinin müalicəsi isə II-III trimestrə, bəzən hətta doğuşdan sonrakı dövrə saxlanılır. Geniş zədələnmələr, ümumklinik B-simptomatika, ekstranodulyar zədələnmə, prosesin diafraqma altına yayılması, sürətlə proqressivləşmə zamanı xəstəyə aşağıdakı müalicə üsulları təyin olunur:

• Kİmyaterapiya. II trimestrə qədər alkaloid sitostatiklərlə monoterapiyaya üstünlük verilir. Daha sonralar alkiləedici preparatlarsız ABVD protokolu və ya CHOP-a bənzər rejim tətbiq olunur. Hockin xəstəliyinin refrakter formaları və xəstəliyin residivləri zamanı daha aktiv MOPP və ya MOPP-bənzər sxemin təyini mümkündür. Mielosupressiv müalicə ehtimal olunan doğuş vaxtından 3 həftə əvvəl (gecikdirməmək şərtilə) bitməlidir.
• Şüa terapiyası. Adətən radioterapiya hestasiyanın sonuna saxlanılır, lakin bu müddət sonuncu kimyaterapiyadan sonra 9 həftəni keçməməlidir. Kimya terapiyaya rezistent limfoqranulomatozun aşkarlanması və ya kimyaterapiyanın aparılmasının mümkün olmadığı hallarda mantiyaya şəkilli və ya mini-mantiya şəkilli sahələrlə şüalanma tətbiq olunur, döl qurğuşun önlüyün köməyilə müdafiə olunur. Şüalanmanın udulma dozası 10 Qr keçməməlidir.

B-hüceyrəli limfoma Qeysəriyyə əməliyyatına göstəriş hesab olunmur. Mamalıq əks-göstərişləri olmadıqda hamiləlik təbii doğuşla başa çatdırılır. İfadəli postkimyaterapevtik trombositopeniyalı (100∙10⁹/l-dən az) xəstələrə punksion hematomaların yüksək yaranma riksi ilə əlaqədar spinal və epidural analgeziya qadağandır. Qeysəriyyə əməliyyatı şişəleyhinə terapiyanın ağırlaşmaları – postşüa kardiofibroz, II-III dərəcəli ürək-ağciyər çatışmazlığı, bel fəqərələrinin patoloji sınığı, bud-çanaq oynağının aseptik nekrozu zamanı aparıla bilər. Remissiya dövründə olan xəstələrə döşlə qidalandırma əks-göstəriş sayılır, aktiv limfoma zamanı laktasiyanı azaltmaq məsləhət görülür.

Hamilələrdə Hockin limfomasının proqnoz və profilaktikası

Tədqiqatların nəticələrinə əsasən hestasiya və onun davam etdirilməsi limfaqranulomatozun gedişinə təsir etmir. Polikimyaterapiyanın mono və ya şüa terapiyası ilə kombinə olunmuş şəkildə aparılması ilk dəfə aşkar olunmuş Hockin limfomalı hamilələrin 70-80%-nin sağalmasına səbəb olur.  Divararalığı limfa düyünlərinin massiv zədələnməsi, 3 və ya daha artıq sahənin (limfoid strukturun) prosesə qoşulması, ekstralimfatik zədələnmənin olması, EÇS-nin əhəmiyyətli dərəcədə artması (ümumklinik əlamətlərin olmaması zamanı 50 mm/s-dan, onların olması zamanı isə  —30 mm/s-dan yüksək olur) qeyri-qənaətbəxş proqnostik əlamət sayılır.

Limfaqranulomatoz əleyhinə müalicə alan xəstələrə terapiya qurtardıqdan sonra 3 il ərzində hamiləliyi planlaşdırmamaq məsləhət görülür. Çox zaman kimyaterapiyadan sonra pozulan aybaşı funksiyası 2-3 il ərzində bərpa olunur. Xəstəyə yüksək dozalı qlükokortikosteroidlərin istifadəsindən ibarət protokol təyin olunduqda planlaşdıırlan hamiləlikdən əvvəl osteopeniya və ya osteoporoz hallarını istisna etmək məqsədilə densitometriya aparılır. Bədxassəli qranuloma diaqnozu üzrə müalicə aparılan hamilələr  yüksək mamalıq riski qrupuna aid edilir. Qadın məsləhətxanasında qeydiyyata düşdukdən sonra bu xəstələr ən azı 12 dəfə onkohematoloqun (onkoloq) müayinəsindən keçməlidir. Hockin xəstəliyinin etiologiyası kifayət qədər öyrənilmədiyindən onun spesifik profilkatika üsulları işlənilməmişdir.