Antihistaminlər

Allergik cavab çox mürəkkəb proses olub, tosqun hüceyrələrin deqranulyasiyası,T-limfositlərin, epitelial və endotelial hüceyrələrin aktivləşməsi, toxumalarda eozinofillərin və daha az miqdarda bazofillərin toplanması, eləcə də hemokinlərin sintezi və xaric olunması proseslərini özündə biləşdirir. Tosqun hüceyrələr, eozinofillər və bazofillərdə mediatorların yaranması və sekresiyası bilavasitə və ya dolayı yolla allergik simptomların meydana çıxmasına səbəb olur.

Allergik reaksiyaların əsasında ləng tipli hiperhəssaslıq reaksiyaları durur. Onlara vasitəçilik edən allergenlə İgE birləşməsinin hüceyrə səthinə təsiri nətiicəsində tosqun hüceyrələrdən ifraz olunan: histamin, triptaza və membran lipid mediatorları- leykotrienlər, prostaqlandinlər və trombositlərin aktivasiya faktorlarıdır. Tosqun hüceyrələrin mediatorları anafilaksiya, rinokonyunktivit və övrənin yaranmasında aparıcı rol oynayır. Bronxial astma və ekzemanın müalicəsində antihistamin preparatların effektiv olmaması bu patologiyaların inkişafında histaminin rolunun minimal olduğununun sübutudur. Hədəf orqandan asılı olaraq ləng tipli hiperhəsslıq reaksiyasına təkan verən amil aktivləşmiş tosqun hüceyrələr və ya T-hüceyrələr ola bilər.

Allergiyanın patogenezinin öyrənilməsinə paralel olaraq onun müalicəsində yeni yanaşmalar da meydana çıxır. Histamin H₁-reseptorları stimulə edərək demək olar ki, allergiyanın bütün əsas simptomlarının yaranma mexanizmində iştirak edir. Buna görə də ilk allergiyaəleyhinə preparatlara antihistamin preparatlar (AHP) adı verilmişdir. İlk zamanlarda bu preparatlar H₁-histamin reseptorlarına qarşı yetərincə selektiv təsir göstərə bilirdi. Bu qrupun bir çox preparatları sedativ təsir xüsusiyyətinə görə allergik xəstəliklərdə deyil, digər xəstəliklər zamanı təyin olunmağa başladı. Bu preparatların mərkəzi təsiri onların allergik xəstəliklərdə istifadəsinə maneə yaradan əsas amil idi.

Sedativ təsir göstərməyən antihistamin preparatların əldə olunması 1966-cı ildə mümkün oldu. Belə ki, bu tarixdə histamin reseptorlarının 3 yarımtipi aşkar olunmuşdur. “Sedasiya” termini altında mərkəzi sinir sisteminin fərqli xüsusiyyətlərinə tormozlayıcı təsir göstərilməsi- yaddaşın zəifləməsi, koqnitiv və psixomotor funksiyaların, analiz qabiliyyətinin pozulması- nəzərdə tutulur. Antihistamin preparatların verdiyi sedativ təsir gündəlik həyatda müxtəlif fəaliyyət növlərinin təhlükəsiz həyat keçirilməsi üçün yalnız elmi maraq deyil, həm də allergiyadan müalicə olunan ambulator xəstələrin müalicəsi üçün preparat seçərkən də böyük əhəmiyyət kəsb edir.

Sedativ təsir dərəcəsinə görə antihistamin preparatların üç qrupu və ya “nəsli” ayırd edilir:

• nəzərəçarpan sedativ təsirə malik 1-ci nəsil H₁-antaqonistləri;
• tövsiyə olunan terapevtik dozada sedativ təsiri olmayan, lakin dozanı artırdıqca meydana çıxan 2-ci nəsil H₁-antaqonistləri;
• terapevtik dozanı belə artırdıqda sedativ təsir göstərməyən 3-cü nəsil H₁-antaqonistləri.

Antihistamin preparatların xüsusiyyətləri və təsnifatı

H₁-reseptorların antaqonistləri azot əsaslı olub, antihistamin aktivliyi təmin edən alifatik yan zənciri əvəzolunan etilamindən (histamin molekulunda olduğu kimi) ibarətdir. Yan zəncir bir və ya iki siklik və ya heterosiklik halqa ilə birləşir. Bu halqalar rolunu piridin, piperidin, pirrolidin, piperazin, fenotiazin, imidazol oynaya bilər. Yan zəncirin qoşulması “birləşdirici” azot, karbon və ya oksigen atomu vasitəsilə olur.

Kimyəvi strukturuna görə Н₁–reseptorlarının antaqonistləri aşağıdakı xüsusiyyətlərə malikdirlər:

• lipofil xüsusiyyət, molekulunda aromatik və ya heterosiklik halqalar və alkil əvəzedicilərinin mövcud olmasıla əlaqədar;
• nitroqrupun əsas xüsusiyyətləri;
• “birləşmiş” atomun xüsusiyyətlərini (bu atomun təbiətindən asılı olaraq antihistamin preparatlar 6 əsas qrupa bölünür: etanolaminlər, fenotiazinlər, etilendiaminlər, alkilaminlər, piperazinlər, piperidinlər).

1-ci və 2-ci nəsil antihistamin preparatların bəziləri kimyəvi quruluşuna görə Н₁-reseptorların antaqonistlərinin 1-ci nəslindən əsaslı fərqlənir. M.D.Maşkovski tərəfindən yeni nəsil- xinuklidin törəmələri yaradılmışdır: kvifenadin (Fenkarol) və sekvifenadin (Bikarfen). Fenkarol aşağı lipofilliyə malikdir, hematoensefalik baryerdən zəif keçir və bu səbəbdən sedativ təsiri zəifdir. Adrenolitik və xolinolitik təsir göstərmir. Н₁-reseptorların blokadası ilə yanaşı fenkarol histaminə inaktivləşdirici təsir göstərən diaminoksidazanı aktivləşdirərək toxumalarda histaminin miqdarını azaldır. Bikarfen, Н₁-reseptorların blokadası ilə yanaşı I tip serotonin reseptorlarını da blokada edir ki, daha yüksək nəzərəçarpan qaşınmaəleyhinə təsiri bununla əlaqədardır.

Membranstabilləşdirici təsirə malik Н₁-antaqonistləri qrupunu ayırd etmək lazımdır. Bu qrup Н₁-antihistaminlərə ketotifen, oksatomid, azelastin daxildir. Atopik bronxial astmanın, atopik dermatitin kompleks müalicəsində bu preparatların (xüsusilə ketotifen) təsirini əsaslandırmaq üçün aparılan in vitro təcrübələr zamanı- effektor hədəf-hüceyrələrdən (tosqun hüceyrələr) mediatorların sekresiyasını, neytrofillər və ezonifillərdə hemotaksisi tormozladığı və digər təsir xüsusiyyətləri məlum olmuşdur.

İkinci nəsil Н₁-antaqonistləri yüksək həssaslıqla periferik Н₁-reseptorları blokada etmək və bir çox digər xüsusiyyətlərinə görə fərqli kimyəvi qruplara ayrılırlar:

Klassik H₁– antaqonistləri H₁-reseptorlarının rəqabətli blokatorlarıdır və onların reseptorlara birləşməsini geri dönən edir. Əsas farmakoloji effekti əldə etmək üçün bu preparatları nisbətən yüksək dozalarda qəbul etmək lazım gəlir və çox vaxt bu xoşagəlməz əlavə təsirlərin meydana çıxmasına səbəb olur. Bundan əlavə, bu preparatların əksəriyyəti qısamüddətli təsirə malikdir və qəbulu gündə 3-4 dəfə olmalıdır. 2-ci nəsil antihistamin preparatlar H₁-reseptorları ilə rəqabətsiz birləşirlər. Belə birləşmələr reseptordan çətinliklə xaric oluna bilirlər və alınan ligand-reseptor kompleksi nisbətən ləng parçalanır ki, bu da təsir müddətinin daha uzun olmasına imkan verir.

1-ci nəsil AHP-ın əsas əlavə təsirləri:

• digər mediatorların reseptorlarının blokadası (məsələn, M-xolinoreseptorların blokadası zamanı ağız, burun, boğaz və bronxların selikli qişasında quruluq; nadir hallarda sidik ifrazının pozğunluqları və görmənin zəifləməsi müşahidə oluna bilir);
• yerli-anestetik təsir;
• ürək əzələsinə xinidinəbənzər təsir;
• analgetik təsir və analgetiklərin təsir xüsusiyətini artırmaq;
• qusmaəleyhinə təsir;
• MSS-nə təsir (sedativ təsir, koordinasiya pozğunluğu, başgicəllənmə, əzginlik, diqqət konsentrasiyasının zəifləməsi);
• iştahanın artması;
• həzm sistemi tərəfindən pozğunluqlar (ürəkbulanma, qusma, ishal, iştahanın itməsi, epiqastriya nahiyyəsində xoşagəlməz hiss);
• taxifilaksiya (uzun müddətli qəbul zamanı terapevtik təsirin zəifləməsi).

Yuxarıda qeyd olunan əlavə təsirlərə baxmayaraq bu qrup preparatlar hələ də kliniki praktikada istifadə olunurlar. Bu ilk növbədə onların istifadəsində toplanmış geniş təcrübə ilə, ikincisi- bəzi əlavə təsirlərinin xüsusi kliniki vəziyyətlərdə istənilən olması ilə, üçüncüsü isə- daha yeni nəsillərə nisbətən qiymətinin münasib olması ilə əlaqədardır.

2-ci nəsil AHP-ın üstünlükləri:

• yüksək spesifiklik və H₁-reseptorlara yüksək yaxınlıq;
• təsirin başlanğıcının sürətli olması;
• əsas təsir effektinin müddətinin yetərincə uzun olması (24 saatadək);
• digər reseptor növlərinin blokadasının mövcud olmaması;
• terapevtik dozada hematoensefalik baryeri keçməməsi;
• sorulmasının qida qəbulundan asılı olmaması;
• taxifilaksiyanın olmaması.

2-ci nəsil AHP-ın əsas əlavə təsirləri:

Terapevtik dozalarda bu qrup preparatlar yaxşı təhlükəsizlik xüsusiyyətinə malikdirlər. Lakin, bu preparatların metabolizminin qaraciyər fermentləri (sitoxrom P450 sistemi CYP3A4) vasitəsilə ləngidilməsi zamanı metabolizəolunmamış aralıq məhsulların toplanması baş verir ki, bu da ürək ritminin pozulmasına (mədəcik “fusiform” taxikardiyası, EKQ-də QT intervalının uzanması) səbəb olur. Belə fəsadlar qaraciyər funksiyası pozulmuş şəxslərdə, eyni zamanda makrolidlər, imidazol qrupu göbələkəleyhinə preparatlar, sitoxrom P450 CYP3A4 sistemini tormozlayan digər dərman preparatları və qida maddələrinin qəbulu zamanı baş verə bilər. Belə əlavə təsir terfenadin, astemizol və loratadinə aiddir. Kardiotoksiki təsirini nəzərə alaraq bir çox ölkələrdə, eləcə də qonşu Rusiyada astemizol və terfenatin satışı qadağandır.

Bu qrup preparatların mərkəzi sinir sisteminə təsiri çox zəifdir. Sedativ təsir nadir hallarda, preparata yüksək individual həssaslığı olan şəxslərdə rast gəlinə bilər.

3-cü nəsil antihistamin preparatlar

Əksər H₁-antaqonistlərinin antihistamin təsir effekti qanda aktiv metabolitlərin toplanması hesabına meydana çıxır. Bu baxımdan digər preparatlara nisbətən daha zəif metabolizm xüsusiyyətinə malik preparatlar: akrivastin, setirizin, feksofenadin, deskarboetoksiloratadin, norastemizol fərqlənir. Akrivastinin metaboliti- akrivastin molekulunun yan zəncirində yerləşən akril turşusunun bərpası yolu ilə yaranan propion turşusunun analoqu hesab olunur. Setirizin H₁-histamin blokatorlarının 1-ci nəslindən olan hidroksizinin farmakoloji aktiv metabolitidir.

3-cü nəsil antihistamin preparatlarına feksofenadin, norastemizol, deskarboetoksiloratadin daxildir. Feksofenadin 2-ci nəsil H₁– blokatoru olan terfinadinin aktiv metabolitinin iki farmakoloji aktiv izomerinin rasemik qarışığından ibarətdir. Norastemizol -astemizolun, deskarboetoksiloratadin- loratadinin təbii metabolitidir. Digər 3-cü nəsil AHP-dan fərqli olaraq, deskarboetoksiloratadinin sonrakı metabolizmi əsasən CYP3A4, az dərəcədə isə CYP2D6 vasitəsilə olur və bu səbəbdən P450 inhibitorları (məsələn, eritromisin) ilə eyni vaxtda qəbulu zamanı qan plazmasındakı miqdarı zəif artır. Feksofenadin sitoxrom P450 sistemi ilə metabolizmə olunmur ki, bu da onun antibakterial, göbələkəleyhinə və digər preparatlarla birgə təhlükəsiz istifadəsinə imkan yaradır.

Feksofenadinin antihistamin təsiri per os qəbulundan 30 dəqiqə sonra başlayır və qanda maksimal konsentrasiyasına ilk saatlarda çatır, təsir müddəti isə 24 saatadək davam edir.

Terapevtik dozalarda 3-cü nəsil preparatlarında sedativ təsir çox nadir rast gəlinir ( yalnız qeyri/adi individual həssaslığa malik şəxslərdə) və o qədər əhəmiyyətsiz dərəcədə olur ki, preparatdan imtinaya ehtiyac olmur. Feksifenadinlə aparılan təcrübələr zamanı məlum olmuşdur ki, digər 3-cü nəsil AHP- dan fərqli olaraq feksifenadin həqiqi qeyri sedativ təsirə malikdir: iki- və hətta üçqat terapevtik dozada belə sedativ təsir göstərmir.

Kardiotoksiki təsiri antihistamin aktivliklə əlaqədar deyil, ehtimal olunur ki, bu təsir bütün 2-ci nəsil H₁-histamin blokatorları üçün deyil, yalnız müəyyən preparatlar üçün spesifik haldır. Könüllülər üzərində aparılmış xüsusi təcrübələr zamanı akrivastin, setirizin, ebastin, feksofenadin, norastemizol və deskarboetoksiloratadin qəbulunun kardiotrop təsiri müşahidə olunmamışdır.

2-ci və 3-cü nəsil H₁-antaqonistlərində taxifilaksiyanın müşahidə olunmaması bu qrup preparatların böyük üstünlük təşkil etməsinə və daha uzun müddətli kurslar şəklində təyinatına imkan yaradır.

3-cü nəsil H₁-antaqonistlərinin işlənməsində əsas məqsəd aşağıdakı üstünlüklərə malik olmalarıdır:

• sedativ təsirin olmaması
• kardiotoksiki təsirin olmaması
• peroral qəbul olunan preparatların sürətlə sorulması və hədəf orqanlara paylanması
• yüksək biomənimsənilmə və uzun müddətli yarımparçalanma dövrünə malik olması və müvafiq olaraq 1 dəfə qəbul olunmaqla 24 saat təsir effektini saxlaya bilməsi
• taxifilaksiyanın olmaması
• qaraciyər və ya böyrək problemi olan xəstələrdə dozanı korreksiya etməyə ehtiyac olmaması
• digər preparatlarla kliniki əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirə malik olmaması
• iltihabəleyhinə təsir
• aktiv epitelial hüceyrələrin aktivliyini dəyişdirmək xüsusiyyəti.

Hal-hazırda yuxarıdakı tələblərə cavab verən bir çox antihistamin preparatlar mövcuddur, lakin bütün tələblərə uyğun gələn 3-cü nəsil antaqonistləri qrupuna aid feksofenadindir və allergik xəstələrin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmağa çox kömək edir.